Institut de Chimie & Biologie des Membranes & des Nano-objets • Bordeaux

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Christophe Bucher, Thursday July 18... Mélanie Berbon, 11 juillet 2019, 1... Hendrik W. Van Veen, July 11th, 201... Sébastien Ulrich, July 4th, 2019 ... Frédéric Brossard, 1st of July, 1... Prof. Solange Landreville, 19th of ... Prof. Hiroshi Yabu, 27th of May, 11... Amitabha Chattopadhyay, 22 May, 11 ... Prof. Hiroaki Suga, 10/05/2017, 11 ... INTERNAL CBMN SEMINAR: PHD student ... Jean Duhamel, 4 april 2019, 11am, I... Internal CBMN seminar 7 March 2019... Sandrine VIllette, 7 february 2019,... Internal CBMN Seminar : newcomers ... Internal CBMN Seminar: A. Simon, 6 ... Marisela Velez, 28 november 2018, 2... Marc Bramkamp, 16 november 2018, 2p... Kazushi Kinbara, 12 november 2018, ... Internal CBMN Seminar: J. Lang, 8 N... Internal CBMN Seminars: A. Baudin, ... Plateforme production de protéine... Patrick Trouillas, 21 June 2018, 2p... Lucie Khemtemourian, 21 June 2018, ... Jonathan Faherty, 7th June, 11 AM, ... Yann Fichou, 3 May 2018, 2pm, IECB Internal CBMN seminars: A. Ciaccafa... Alain Roussel, 29/03/2018, 4 pm, EN... Simon Poly, 22 march 2018, 2pm, ENS... J.Crassous, M. Sallé & A. Martinez... O.Reinaud & V. Artero, 7/12/2017, 1... R. Dos santos Morais, 30/11/2017, 4... Christian Griesinger, November 24th... Takahiro Muraoka, 16/11/2017, 11am,... Vladimir Torbeev, 9/11/2017, 2pm, E... M. D. Smith & T.Constantieux, 3/11/... James Nowick, 15 september 2017, 11... Emmanuelle Thinon, 28 June 2017, 11... Caroline Tokarski, 15 June 2017, 4p... Christian Salesse, 8 June 2017, 4pm... Patrice Rey, 01 June 2017, 2h30 pm,... Christina Sizun, 18 May 2017, 4 pm,... Marisela Velez, 5 May 2017, 11am, I... Iqbal Choudhary, 27 April 2017, 4 p... Vincent Aucagne, 21 April 2017, 11 ... Sophie Zinn-Justin, 14 April 2017, ... Cécile Feuillie, 16 February 2017,... Félix M. Goñi, 8 december 2016, 4... Félix M. Goñi, 17 november 2016, ... Carl Creutz, 20 october 2016, 4 pm,... Diego Romero, 30 september 2016, 11... A. Ciaccafava, 8 september 2016, 14... A. Ramamoorthy, 16 June 2016, 16h,... Alexandre de Brevern, 2 june 2016, ... Isabelle Landrieu, 26 May, 16h, ENS... Frances Sepavoric, 12 May, 16h, ENS... Thomas Pradeu, 7 April 2016, 9h, EN... Françoise Argoul, 3 march 2016, 1... Corinne Loutelier-Bourhis, 16/12/20... Aristotelis XENAKIS, 3 december 201... Fabian Kiessling, 26 november 2015,... Michaël Molinari, 20 november 2015... Dipankar Das Sarma, 28 October 2015... Olivier Donard, 22 october 2015, 16... E. Morvan & A.Grelard, 17/12/2015, ... Christophe Cullin, 10 september 201... Brigitte Lindet, 18 June 2015, 16h,... Marion Decossas, 4 June 2015, 16h, ... Pascale Schellenberger, 21 Mai 2015... F. Leal-Calderon, 7 May 2015, 16h, ... Ibrahim Abdulhalim, 9 April 2015, 1... Manon Carré, 26 March 2015, 14h, ... C. Bure & JM Schmitter, 19 March 20... T. Ogata & H. Ihara, 17 March 2015,... Banafshe Larijani, 12 March 2015, 1...
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Soutenance de thèse de Rémy Bailly, le 16 décembre 2016, 14h, à l'IECB



Rémy Bailly soutiendra sa thèse le 16 décembre à 14h00 dans l’amphithéatre de l’IECB.

 

Application de la dynamique moléculaire à plusieurs échelles au complexe hélicase humaine: Pontine/Reptine

 

 

Résumé

 

Les complexes de Pontine et Reptine constituent de nouvelles cibles thérapeutiques encore très méconnues à ce jour. En effet, ces deux protéines homologues de la super-famille des AAA+ ont été identifiées comme surexprimées par diverses lignées de cellules cancéreuses et impliquées dans de nombreux complexes protéiques oncogéniques. Outre leur activité ATPase, les complexes multimériques de Pontine et Reptine ont été décrits comme des hélicases capables d’ouvrir les acides nucléiques. Ces dix dernières années, des études structurales menées par cristallographie aux rayons X et cryo-microscopie électronique ont mis en évidence des assemblages, constitués d’une alternance de Pontine et de Reptine, à six ou douze sous-unités chez différentes espèces. Cependant, les structures des complexes humains demeurent, aujourd’hui, mal résolues ou incomplètes en raison de leur grande plasticité conformationnelle. Une meilleure compréhension des différents états de ces multimères est nécessaire avant de pouvoir envisager un design rationnel d’inhibiteurs de l’activité ATPase ou des interactions protéines-protéines.

 

La modélisation moléculaire constitue un outil puissant pour l’étude des systèmes protéiques et c’est pourquoi une approche par docking et dynamique a été envisagée. Au vue de la taille d’un complexe à douze sous-unités, les simulations prenant en compte tous les atomes se sont avérées trop coûteuses en termes de puissance de calcul. Une approche mésoscopique, appelée gros-grains, a donc été utilisée pour réduire le nombre de particules à traiter en regroupant au sein d’un même site d’interaction jusqu’à quatre atomes lourds. Le gain de temps de calcul offert par ce modèle nous a permis d’étudier les complexes de Pontine et Reptine en présence de partenaires de type ligands, l’ATP et l’ADP, et de type acide nucléique. A partir d’une structure cristallographique incomplète, une reconstruction des assemblages et une étude de leur dynamique a permis de révéler de multiples conformations tant au niveau monomérique que multimérique en accord avec les observations expérimentales récemment publiées. L’approche gros-grains, malgré les approximations nécessaires à son niveau d’abstraction, a montré, pour la première fois, la capacité à reproduire un comportement cohérent de l’interaction entre une petite molécule et une protéine. Les études en présence d’ADN de diverses configurations ont permis d’évaluer l’influence de la présence d’acides nucléiques sur l’équilibre conformationnel du complexe. Par le biais d’un retour au niveau atomique à la suite d’une simulation gros-grains, une ouverture de la double hélice d’ADN a pu être observée ainsi qu’une orientation préférentielle des brins. Des hypothèses mécanistiques de l'activité hélicase du complexe ont alors pu être formulées sur la base de ces résultats.

 

 

 

 

Proposition de mécanisme pour l'activité hélicase du complexe de Pontine (en bleu) et Reptine (en rouge), en plusieurs étapes, sur la base des conformations observées par dynamique moléculaire gros-grains (représentation en sphère) en présence d'ADN (en orange). La région verte indique la zone d'ouverture, l'orientation prise par les brins séparés est précisée (pointillés verts).

 

Mots-clés : Complexe, protéine, modélisation moléculaire, dynamique moléculaire, tout-atomes, gros-grains, interactions protéines-ADN

 

Encadrement : Jean Dessolin et Nada Taib-Maamar

Équipe : Modélisation Moléculaire pour la BioIngénierie (I. Bestel)

 

 

 

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Dernière mise à jour : 13/08/2019

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